زیست فناوری میکروبی و مهندسی زیستی

زیست فناوری میکروبی و مهندسی زیستی

بررسی راهبرد‌های نوین مهندسی سلول‌های CAR-NK و CAR-T برای غلبه بر میکرو محیط تومور‌های جامد

نوع مقاله : مروری

نویسنده
مهدی مندعلی
دانشگاه جامع امام حسین(ع)
10.22104/mbbe.2026.7862.1008
چکیده
هدف: ایمونوتراپی مبتنی بر سلول‌های مهندسی‌شده، به‌ویژه CAR-T و CAR-NK، طی یک دهه اخیر تحولی بنیادین در درمان سرطان ایجاد کرده است. سلول‌های CAR-T نخستین بار در درمان بدخیمی‌های خونی مانند لوسمی لنفوبلاستیک حاد کودکان و لنفوم‌های غیرهوچکین با موفقیت بالینی چشمگیر استفاده شدند. توسعه نسل‌های مختلف CAR با افزودن دومین‌های کو-استیمولاتوری مانند CD28 و 4-1BB موجب بهبود پایداری و قدرت ضدتوموری این سلول‌ها گردید. در مقابل، CAR-NK به‌عنوان گزینه‌ای نوین، امکان دستیابی به ایمنی بیشتر، کاهش سمیت و استفاده آلوژنیک را مطرح ساخته است.
روش‌های موجود: این مقاله به روش تحلیلی–پژوهشی و با رویکرد مرور نظام‌مند منابع علمی معتبر، مبانی طراحی و عملکرد CAR-T و CAR-NK، داده‌های بالینی، محدودیت‌ها و ملاحظات اخلاقی و مقرراتی را بررسی کرده است. همچنین نوآوری‌های اخیر مانند CARهای چندمنطقه‌ای، TRUCKs، ویرایش ژنوم و چشم‌انداز به‌کارگیری در تومورهای جامد تحلیل می‌شود.
یافته‌ها: نتایج مطالعات نشان می‌دهد CAR-T درمان استاندارد برخی سرطان‌های خونی محسوب می‌شود و نرخ‌های بالای پاسخ درمانی و بقای طولانی‌مدت در بیماران ایجاد کرده است؛ هرچند عوارضی مانند سندرم آزادسازی سیتوکین و نوروتوکسیسیتی محدودیت جدی ایجاد کرده‌اند. در مقابل، سلول‌های CAR-NK در کارآزمایی‌های بالینی اولیه با اثربخشی قابل توجه، سمیت کمتر و نیز امکان تولید آلوژنیک معرفی شده‌اند، اگرچه ماندگاری و تکثیر کمتر آن‌ها نسبت به CAR-T چالش اصلی است.
نتیجه‌گیری: ایمونوتراپی با سلول‌های CAR-T و CAR-NK، نه تنها یک گام بلند، که یک پرش انقلابی در درمان سرطان محسوب می‌شود. اگرچه CAR-T امروزه به عنوان یک سلاح قدرتمند در برابر سرطان‌های خونی تثبیت شده است، اما چالش‌هایی همچون عوارض جانبی و هزینه ها، سد راه آن هستند.
کلیدواژه‌ها
CAR-T
CAR-NK
ایمونوتراپی سرطان
بدخیمی‌های خونی
تومورهای جامد
چشم‌انداز آینده

عنوان مقاله English

Exploring novel strategies for engineering CAR-NK and CAR-T cells to overcome the microenvironment of solid tumors

نویسنده English

Mahdi Mondali
University emam hossein
چکیده English

Objective: Engineered cell-based immunotherapy, particularly CAR-T and CAR-NK, has revolutionized cancer treatment over the past decade. CAR-T cells were first successfully used in the treatment of hematologic malignancies such as pediatric acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma, demonstrating remarkable clinical outcomes. The development of various CAR generations, incorporating co-stimulatory domains like CD28 and 4-1BB, has enhanced the stability and anti-tumor potency of these cells. In contrast, CAR-NK, as a novel alternative, offers the potential for greater safety, reduced toxicity, and allogeneic use.
Current Methods: This article employs an analytical-research approach, systematically reviewing credible scientific sources to examine the design principles, functionality, clinical data, limitations, and ethical and regulatory considerations of CAR-T and CAR-NK. Recent innovations such as multi-target CARs, TRUCKs, genome editing, and the prospects for solid tumor applications are also analyzed.
Findings: Study results indicate that CAR-T is now a standard treatment for certain blood cancers, achieving high response rates and long-term survival in patients. However, adverse effects like cytokine release syndrome and neurotoxicity pose significant limitations. In contrast, CAR-NK cells have shown notable efficacy, lower toxicity, and the potential for allogeneic production in early clinical trials, though their shorter persistence and reduced proliferation compared to CAR-T remain key challenges.
Conclusion: Immunotherapy with CAR-T and CAR-NK cells represents not just a major step but a revolutionary leap in cancer treatment. While CAR-T is now established as a powerful weapon against blood cancers, challenges related to side effects and costs remain barriers to its broader application.

کلیدواژه‌ها English

CAR-T
CAR-NK
Cancer Immunotherapy
Hematologic Malignancies
Solid Tumors
Future Perspectives
1)      Porter et al., 2011, Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia, New England Journal of Medicine, pp. 725–733. DOI: 10.1056/NEJMoa1103849
2)      Liu, 2020, Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors, New England Journal of Medicine, p. 339. DOI: 10.1056/NEJMoa1910607
3)      Maude et al., 2018, Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia, New England Journal of Medicine, pp. 439–448. DOI: 10.1056/NEJMoa1709866
4)      Neelapu et al., 2017, Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma New England Journal of Medicine, pp. 2531–2544. DOI: 10.1056/NEJMoa1707447
5)      Sadelain et al., 2013, The basic principles of chimeric antigen receptor (CAR) design, Cancer Discovery, pp. 3. DOI:10.1158/2159-8290.CD-12-0548
6)      June, 2018, CAR T cell immunotherapy for human cancer, Science, p. 1361-1364. DOI:10.1126/Science.aar6711
7)      Eshhar, 1997, The T-body approach to cancer immunotherapy: From basic research to clinical application, Springer Seminars in Immunopathology, p. 367. DOI: 10.1007/BF00970292
8)       Sharpe et al., 2015, Genetically modified T cells for cancer therapy: opportunities and challenges, Disease Models and Mechanisms, p. 337-350. DOI: 10.1242/dmm.018036 
9)      Kalos, 2011, T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia, Science Translational Medicine, p. 95. DOI: 10.1126/scitranslmed.3002842
10)  Rezvani, 2017, Engineering natural killer cells for cancer immunotherapy, Molecular Therapy, p. 1942. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.06.012
 
11)  Kalos, 2011, T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia, Science Translational Medicine, p. 95. DOI: 10.1126/scitranslmed.3002842
12)  Rezvani, 2017, Engineering natural killer cells for cancer immunotherapy, Molecular Therapy, p. 1942. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.06.012
13)  Gardner, 2017, B-cell acute lymphoblastic leukemia with CD19 loss after blinatumomab therapy, New England Journal of Medicine, p. 2530. DOI: 10.1056/NEJMc1700150
14)  Sehn, 2021, Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity, Blood, p. 564. DOI: 10.1056/NEJMra2027612
15)  Schuster, 2019, Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma, New England Journal of Medicine, p. 45. DOI:10.1056/NEJMoa1804980
16)  Abramson, 2020, Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study, The Lancet, p. 705. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31366-0
17)  Vivier, 2011, Innate or adaptive immunity? The example of natural killer cells, Science, p.44-9. DOI: 10.1126/science.1198687
18)  Rezvani et al., 2017, Engineering Natural Killer Cells for Cancer Immunotherapy, Molecular Therapy, p. 1769-1781. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.06.012
19)  Shimasaki et al., 2020, NK cells for cancer immunotherapy, Nature Reviews Clinical Oncology, p. 85. DOI: 10.1038/s41573-019-0052-1
20)  Rezvani et al., 2015, The application of natural killer cell immunotherapy for the treatment of cancer. Frontiers in Immunology, p. 115. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00578
21)  Shimasaki, N., Coustan-Smith, E., Kamiya, T., & Campana, D. (2020). Expansion and characterization of human natural killer cells for cancer immunotherapy. Cytotherapy, P.88 DOI: 10.1016/j.jcyt.2020.01.001
22)  Liu et al., 2018, Cord blood NK cells engineered to express IL-15 and a CD19-targeted CAR show long-term persistence and potent antitumor activity. Leukemia, PP. 520-531. DOI: 10.1038/s41375-017-0005-9
23)  Newick et al., 2017, CAR T Cell Therapy for Solid Tumors, Annual Review of Medicine, p. 79, DOI: 10.1146/annurev-med-062315-120245
24)  Majzner & Mackall, 2018, Tumor Antigen Escape from CAR T-cell Therapy, Cancer Discovery, p. 1219-1226. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0442
25)  Zhao et al., 2019, Seeking biomarkers for acute graft-versus-host disease: where we are and where we are heading? Biomarker Research, p. 133 DOI: 10.1186/s40364-019-0167-x
26)  Joyce et al., 2021, Women in cancer research and oncology, Cancer Cell, p. 285-287. DOI: 10.1016/j.ccell.2021.02.008
27)  Maus & Levine, 2016, Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for the Community Oncologist Annual Review of Medicine, Oncologist, p. 608-17, DOI: 10.1634/theoncologist.2015-0421
28)  Morgan et al., 2010, Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2, Molecular Therapy, p. 1127, DOI: 10.1038/mt.2010.24
 
29)  Fesnak et al., 2016, Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy, Nature Reviews Drug Discovery, p. 566-81. DOI: 10.1038/nrc.2016.97
30)  Rydyznski & Waggoner, 2015, Boosting vaccine efficacy the natural (killer) way, Trends in Immunology, p. 536-46. DOI: 10.1016/j.it.2015.07.004
31)  Depil et al., 2020, 'Off-the-shelf' allogeneic CAR T cells: development and challenges, Nature Reviews Drug Discovery, p. 185-199., DOI: 10.1038/s41573-019-0051-2
32)  Rafiq et al., 2020, Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy, Nature Reviews Clinical Oncology, p. 147-167. DOI: 10.1038/s41571-019-0297-y
33)  Klichinsky et al., 2020, Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy, Nature Biotechnology, p. 947-53. DOI: 10.1038/s41587-020-0462-y
 
 
 
زیست فناوری میکروبی و مهندسی زیستی
دوره 1، شماره 1
اردیبهشت 1405
صفحه 45-27

  • تاریخ دریافت 19 شهریور 1404
  • تاریخ بازنگری 02 اسفند 1404
  • تاریخ پذیرش 07 اردیبهشت 1405
  • تاریخ اولین انتشار 07 اردیبهشت 1405